手牵手,跨入肿瘤治疗免疫新时代|澳银行研

日期:2018-04-08
越来越多的临床试验结果证明,免疫治疗联合用药与传统药物相比对肿瘤存活率的提高约达一倍之余。

文章来源:手牵手,跨入肿瘤治疗免疫新时代|澳银行研


百年癌症治疗发展史


古希腊的西方医学始祖希波克拉提斯把恶性肿瘤称为καρκίνος,意为螃蟹或小龙虾。这样的命名可能来自恶性肿瘤的表面形状:恶性肿瘤通常有一个坚实的中心,然后向周遭伸出一些分支,就像螃蟹的形状。


18世纪,由于显微镜的普遍使用,科学家发现了「癌毒」会从原本肿瘤生长处透过淋巴结转移到身体的其他部位。进入19世纪后,无菌法(asepsis)的使用改善了外科手术的卫生情形,并且也让术后存活率上升。使得外科手术切除肿瘤成为癌症主要治疗方式。二十世纪初期,因为抗癌药物的发现,开创了治疗癌症的新纪元。而今天,人类已经走入免疫治疗肿瘤的时代。

image.png


肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。


肿瘤免疫治疗的方法主要有两大类,一种是让免疫细胞变得可以识别癌细胞,让他们自己定位癌细胞并杀伤,治疗方式一般是细胞疗法;另外一种是屏蔽肿瘤逃逸机制,让免疫细胞的双眼“恢复光明”,这就是针对免疫卡控点的免疫疗法


一、PD-1/PD-L1:以抗体抗击肿瘤

PD-1/PD-L1 单抗上市展开大战,广谱抗癌全球市场空间超过200亿美元


免疫卡控点是抗癌新药研发中炙手可热的领域。2014 年,BMS Opdivo与Merck Keytruda两款 PD-1 抗体药物相继获批上市,标志着免疫治疗抗体在抗击肿瘤上有了一席之地,癌症治疗已进入免疫治疗时代。


至2018年3月,共有5个PD-1/PD-L1抗体上市,2个中国自主研发创型PD-1抗体在CDE申报上市。至2017年底,Opdivo 和 Keytruda合计销售额已达87.57 亿美元,成长性极高,加速放量明显。根据研究者预测,随着更多适应症的申报和药物联用,2025年Opdivo单个产品便有望突破70亿大关。目前Opdivo和Keytruda都已在中国报上市。


PD-1/PD-L1 疗法确切的临床疗效得到了医生以及患者的广泛认可,Keytruda 一线用于非小细胞肺癌晚期患者的治疗,对于PD-L1 高表达晚期肺癌患者,中位生存期达到30个月,对比化疗组14个月。PD-1/PD-L1 单抗免疫治疗的作用机制和出色的临床表现使其适应症的拓展异常顺利,广谱抗癌的特性使其具备全球超过200亿美元的市场空间。




image.png

PD-1国内领先品种

PD-1单抗国内研发第一梯队主要为信达,君实,恒瑞和百济神州为主。除恒瑞医药产品管线覆盖率较大,另外三家公司信达生物、君实生物以及百济神州都是以开发治疗性抗体为主的创新型生物技术公司,目前均没有产品上市销售。其中百济神州于2016年2月纳斯达克上市,目前市值70. 21亿。


信达生物自主研发生产的“信迪单抗注射液”的上市申请在2017年12月13日获得CDE受理,成为首个在国内申请上市的国产PD-1单抗,公司有丰富的生物类似药和生物创新药产品梯队。君实生物公司抗PD-1单抗JS001于2018年申请上市获得CDE受理,并同时开发多种适应症。公司布局众多广谱抗肿瘤品种,未来有望形成组合用药。百济神州抗PD-1单抗开展了全球多中心3期临床,海外授权Celgene。Celgene已经启动肝癌和食管癌全球多中心3期临床试验以及肺癌国内3期临床试验,是海外进展最快的国产抗PD-1单抗。恒瑞医药已拥有多个重磅品种带动业绩增速加快,由国内创新走向国际创新。公司重磅创新药吡咯替尼和抗PD-1单抗有望于2018年陆续获批上市,带动业绩增速加快,支持公司创新药进军全球市场。


复星医药同时具有单抗药、仿药一致性评价、细胞治疗、医疗服务等产品,整合优势明显。公司研发进入收获期,从生物类似药到创新型单抗全面开花,是为数不多的同时拥有抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗的企业。公司同步开拓国内和欧洲市场,丰富的产品组合协同性强。丽珠集团抗PD-1单抗国内外均获批临床,加速向创新药企业转型中。目前我国CDE登记的PD-1临床实验20余个。


二、CAR-T:用细胞剿杀癌细

image.png


image.png

CAR-T给无药可救的患者带来福音


2010年,5岁的Emily Whitehead不幸被诊断出急性淋巴细胞白血病。她在进行首轮化疗时受到感染,差点失去双腿。后来病情复发,她再次接受了治疗,并排期做骨髓移植手术。等待期间,病情再度复发,此时的医生们已经无计可施。


2012年,Emily参与了一项史无前例的试验性疗法:她接受Carl June博士的CAR-T 19细胞回输。此后她的体内发生了超强的免疫反应,大量的免疫细胞 “特种兵” 开始剿杀她体内的癌细胞。由于连续几天发烧,艾米丽不得不入院治疗。经历了几天噩梦般的连续高烧后,艾米丽最终挣脱了死神的束缚,重新醒了过来。现在,Emily已经12岁,无癌生存已超过 5年,她的体内仍然能检测到存活的CAR-T细胞。

诺华、Kite两大巨头


自宾夕法尼亚大学Carl H June 教授发明CAR-T细胞治疗后,多家生物技术公司开展了对CAR-T 的进一步探索。最早进行CAR-T细胞治疗开发的三巨头为诺华、Kite Pharma以及Juno Therapeutics。研究多集中在CD19,治疗血液相关肿瘤。随着研究进一步深入,更多新靶点、新技术、新治疗领域的探索层出不穷,在取得令人振奋的临床试验疗效的同时,安全性也成为阻碍CAR-T被广泛应用的一大难题。


2017年初,因临床患者出现多例脑水肿死亡,Juno不得不终止对其核心品种JTC15的开发,至此Juno掉出国际第一梯队,潜心研究通用型UCAR-T的Cellectis也得到广泛的关注。诺华主打产品Kymriah(CTL019)已成为成为第一个上市的CAR-T 产品,Kite紧随其后,其CAR-T产品Yescarta也于2017年1上市。巨诺产品JCR17与蓝鸟生物产品BB2121目前仍在临床中。

CAR-T领域医疗并购层出不穷

2017年吉利德大手笔119亿美元收购了Kite Pharma,这个以肝炎病毒治疗成功上位的药企也摇身一变,成为基因治疗领域的领先者。2017年12月,复星凯特遵循国家GMP标准,按照Kite Pharma生产工艺设计理念,建成了先进的细胞制备的超洁净实验室。目前,复星凯特正在全面推进Kite Pharma获FDA批准的第一个产品KTE-C19(商品名为Yescarta)的技术转移、制备验证等工作,致力于早日为国内淋巴瘤患者带来全球领先的治疗手段。


转眼新年开始,Celgene以90亿美元收购巨诺,从此,这个血液肿瘤治疗领域的巨头也有了CAR-T新药JCR17。大公司因为原有治疗药物专利到期,营收下滑等原因而承压,许多企业难以在自己的实验室中开发出足够的高价值换代产品,因此购买产品和专有技术就变成很有吸引力的选择。

三、OV:用病毒杀死癌细胞

溶瘤病毒:肿瘤治疗的下一个重大突破

溶瘤病毒(OV)正在成为治疗癌症的一种有前景的新型治疗药物。“杀死一个杀手”的概念,是使用病毒杀死癌细胞策略的最佳阐述。1904年,临床医生观察到患子宫癌的妇女和接种狂犬病疫苗后的妇女的肿瘤消退。在1950年至1980年间,许多患者接受了广泛的野生型或减毒病毒(西尼罗热,腺病毒,肝炎,麻疹等)治疗,但都没有成功。直到最近,临床试验才证明了OVs在人类中的有效性。2015年美国食品和药物管理局(FDA)批准了晚期黑素瘤中的一种溶瘤病毒。溶瘤病毒从此开启了癌症治疗的新时代。

溶瘤病毒是什么?

溶瘤病毒(OV)是可以选择性感染的病毒,复制和杀死癌细胞,同时不影响正常组织。虽然作用机制尚未完全阐明,溶瘤病毒被认为可以通过两种不同的作用方式介导抗肿瘤活性: 选择性复制癌细胞,导致肿瘤细胞的直接裂解,以及全身抗肿瘤免疫的诱导。虽然溶瘤病毒可以和进入正常细胞一样进入癌细胞,但癌细胞对杀死病毒有缺陷。一个原因是大多数癌细胞中病毒感染的保护机制受损,溶瘤病毒的局部复制诱导特异性抗肿瘤在其作用于远端病变的溶瘤活动过程中的免疫力。与免疫检查点抑制剂或化疗的组合可能会增强溶瘤病毒疗法的疗效,具有免疫刺激基因或癌症治疗基因的溶瘤病毒也可能是有益的。


溶瘤病毒的品种

今天有许多溶瘤病毒正在临床开发中,其中安进公司的Imlygic TM已经上市。由Amgen研发的基因工程单纯疱疹1型病毒(HSV-1) Talimogene laherparepvec(T-Vec)晚期黑色素瘤的临床药品之一。T-Vec已经进行了选择性的基因缺失以减少原始HSV-1病毒的整体发病机制, GM-GSF基因也被插入到病毒基因组中,以提高抗肿瘤免疫的诱导。在临床前研究中,已经证明T-Vec对几种肿瘤细胞系有效。在临床阶段的T-VEC治疗改善了晚期黑色素瘤患者的持久反应率(DRR)和总生存期(OS)。作为首个获批上市的溶瘤病毒,T-vec(Imlygic TM)是该领域的重大突破。


许多研究也在自然发生的溶瘤病毒如呼肠孤病毒上进行。呼肠孤病毒是一种双链RNA病毒,其优先在肿瘤细胞系中复制,但不在正常细胞中复制。病毒在癌细胞中选择性复制的能力是由于已知的生长途径上的癌细胞突变作为RAS信号通路。许多临床试验调查了Oncolytics Biotech公司研发的一种溶瘤呼肠孤病毒Reolysin®的潜在用途,用于治疗黑色素瘤,头颈癌或肺鳞状细胞癌。2015年,FDA授予Reolysin®用于恶性胶质瘤,卵巢癌和胰腺癌的孤儿药物名称。

溶瘤病毒疗法是继免疫检查点之后癌症治疗的下一个重大突破

目前,临床上还有大量其他有希望的溶瘤病毒,包括麻疹病毒,新城疫病毒,牛痘病毒,柯萨奇病毒,脊髓灰质炎病毒等。其他病毒(Seneca Valley病毒,细小病毒和逆转录病毒)处于早期阶段,效果和安全性需要验证。虽然溶瘤病毒免疫治疗是一种很有前景的方法,但该治疗剂的开发需要谨慎关注。我们可以预见在未来发展的新型抗肿瘤治疗中,溶瘤病毒会有自己的一席之地。最近的方法尝试将溶瘤病毒与其他治疗方法结合起来,如免疫检查点抑制剂,以增强病毒的功效。用Reolysin与黑素瘤中的抗PD-1抗体组合获得了有希望的结果。我们也可以想象,未来根据癌症的类型和阶段,结合不同的病毒会具有不同的抗肿瘤功能。溶瘤病毒具有光明的前景,对癌症患者来说是一个严肃的选择。


四、总结


肿瘤免疫治疗的联用是未来趋势

从数据来看,肿瘤免疫治疗是趋势已经毋庸置疑。但是一个药物或一个平台依然无法解决目前面临的所有问题。从已有的临床结果中可以看到,尽管免疫卡控点抑制剂的疗效甚佳,反应率依然有限,多种药物联用会成为未来肿瘤免疫治疗的主力军。越来越多的临床试验结果证明,免疫治疗联合用药与传统药物相比对肿瘤存活率的提高约达一倍之余。


随着研究的进展、技术的成熟,很多专家认为免疫治疗与其他疗法的联用是未来肿瘤治疗的趋势,免疫治疗也将成为三大疗法之后的又一大疗法。目前已经有部分临床试验采取联合使用多种免疫疗法的方案,例如肿瘤治疗性疫苗与免疫卡控点单抗联合用药,细胞治疗与免疫卡控点单抗联合使用等。未来,随着配合基因或蛋白水平的检测的进步,精准治疗就在我们眼前。


目前肿瘤免疫治疗在国内药物研发领域较热,未来5年会有部分企业成功完成研发,走向产业化。对于投资该领域的企业,对团队的组成,研发技术以及生产技术建议重点考量。

·END·

本文由澳银资本投资经理杨早(yz@asbvchina.com)分享。澳银资本专注于投资健康医疗和TMT创意领域,时刻关注行业发展,适时分享行业投资前景。欢迎同行共同探讨,在分享与交流中一同进步。

更多关于澳银资本的惊喜分享


AI+服务机器人投资逻辑|澳银行研

洞察95后,把握泛娱乐投资方向|澳银行研

VC基金:规模or收益率?独角兽or精准型?|澳银分享

澳银投资项目52TOYS获国内IP衍生品行业最大单笔融资|澳银新闻

关于澳银| 新闻资讯| 经典案例| 投资诠释| 联系我们| 招聘中心|

深圳市南山区高新南九路深圳湾创业投资大厦31层 联系我们:0755-26428841

深圳 · 北京

版权所有© 深圳澳银资本管理有限公司    粤ICP备16036026号-1 技术支持:AI推联盟

访问手机网站